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Los nazis comenzaron a experimentar con gas venenoso para realizar masacres a finales de 1939, con la matanza de los enfermos mentales ("eutanasia"). Se utilizaba el eufemismo nazi "eutanasia" para referirse a la matanza sistemática de aquellos alemanes que los nazis consideraban "indignos de vivir" debido a que padecían alguna enfermedad mental o impedimentos físicos. Como parte del programa del eutanasia se crearon seis instalaciones de gaseo: Bernburg, Brandenburg, Grafeneck, Hadamar, Hartheim y Sonnenstein. Estos centros de matanza utilizaban gas de monóxido de carbono puro fabricado químicamente.

Después de la invasión alemana de la Unión Soviética en junio de 1941 y de los fusilamientos masivos de civiles por parte de los Einsatzgruppen (equipos móviles de matanza), los nazis experimentaron con los furgones de gas para realizar masacres. Los furgones de gas eran camiones herméticamente sellados con el tubo de escape del motor dirigido hacia el compartimiento interior. El uso de los furgones de gas comenzó después de que los miembros de los Einsatzgruppe se quejaran de la fatiga de batalla y de la angustia mental causadas por el fusilamiento de una gran cantidad de mujeres y niños. El gaseo también resultó ser menos costoso. Los Einsatzgruppen gasearon a cientos de miles de personas, principalmente judíos, romaníes (gitanos) y enfermos mentales. En 1941, la SS llegó a la conclusión de que la deportación de judíos a los campos de exterminio (para ser gaseados) era la manera más eficiente de alcanzar la "solución final". Ese mismo año, los nazis abrieron el campo de Chelmno en Polonia. Allí se mató a romaníes y a judíos del área Lodz (Polonia) en furgones de gas móviles.

En 1942, las masacres sistemáticas en cámaras de gas estáticas (con gas de monóxido de carbono generado por motores diesel) comenzaron en Belzec, Sobibor y Treblinka, todos en Polonia. Mientras las víctimas se "descargaban" de los vagones para ganado se les decía que debían desinfectarse en las "duchas". Los guardias nazis y ucranianos a veces gritaban y golpeaban a las víctimas, a las que se ordenaba que entraran en las "duchas" con los brazos levantados para que así en la cámara de gas cupiera la mayor cantidad de gente posible. Cuanto más se llenaban las cámaras de gas, más rápido se asfixiaban las víctimas.

Los nazis buscaban constantemente formas de exterminio más eficientes. En septiembre de 1941, en el campo de Auschwitz en Polonia se realizaron experimentos con Zyklon B (usado previamente para la fumigación) en los que se gaseó a unos 600 prisioneros de guerra soviéticos y a 250 prisioneros enfermos. Los gránulos de Zyklon B se convertían en un gas mortal al entrar en contacto con el aire. Se demostró que era el método de gaseo más rápido y se seleccionó como medio para realizar masacres en Auschwitz. En el momento álgido de las deportaciones, se gaseaba a más de 12.000 judíos cada día en Auschwitz.

Los campos de concentración como Stutthof, Mauthausen, Sachsenhausen y Ravensbrueck, aunque no estaban diseñados específicamente como campos de exterminio, también contaban con cámaras de gas. Las cámaras de gas eran relativamente pequeñas, construidas para matar a aquellos prisioneros que los nazis consideraran "no aptos" para trabajar. La mayoría de estos campos utilizaba Zyklon B como agente exterminador en sus cámaras de gas.